Semptomlar ve kırmızı bayraklar

İşitme kaybı> (kemik ve iletken) alfa mannosidozdan etkilenen tüm hastalarda görülür: İşitme bozukluğu ağırlıklı olarak sensörinöral hasardan kaynaklanır ancak erken kulak enfeksiyonlarından da kaynaklanabileceğinden, iletken ve sinir duyusal bileşenlerini bir aradatemsil eder.¹

İşitme kaybı, alfa mannosidozun önemli ve erken bir belirtisidir>: Özellikle dismorfik özellikler olsun veya olmasın öğrenme veya bilişsel zorluklarla ilişkilendirildiğinde, Lehalle ve arkadaşlarının 2019’da önerdiği gibi, özellikle alfa mannosidoz olmak üzere olası bir lizozomal depo bozukluğu teşhisini gündeme getirmelidir.²

Yazarlar, sendromik işitme kaybı ve orta dereceli bilişsel bozukluk nedeniyle klinik genetikçilere yönlendirilen ve alfa mannosidoz teşhisi konan 7 hasta vakası bildirmiştir.²

Bu çalışmanın bulguları, alfa mannosidozun klinik teşhisinin zor olabileceğini ve muhtemelen sendromik işitme kaybının eksik teşhis edilen nadir bir nedeni olduğunu vurgulamıştır. Ekzom dizilimi, bu spesifik olmayan hafif fenotiplerin erken teşhisine, tedavi ve yönetim açısından avantajlarla önemli ölçüde katkıda bulunabilir.²

Alfa mannosidozlu bireyler sık enfeksiyon geçirir.¹

Diğer semptomların yanı sıra, alfa mannosidoz hastalarında yaşamın ilk on yılı, özellikle sık yinelenen enfeksiyonlarla karakterize edilir:²

• üst solunum yolu enfeksiyonları;
• pulmoner enfeksiyonlar;
• akut/seröz otitis media enfeksiyonları.

İkinci ve üçüncü dekatlarda enfeksiyon sayısı azalır ve ataksi, dengede ve yürüme mesafesinde azalma, yüzde kabalaşma ve kas güçsüzlüğü daha belirgin klinik bulgular hâline gelir.²

Nicel bir analizde, 111 hasta belirlendi ve alfa mannosidozlu toplam çalışma popülasyonunda solunum yolu enfeksiyonlarının göreli sıklığı %53,1 olarak değerlendirildi.³

Bilişsel bozukluk alfa mannosidozun en yaygın belirtilerinden biridir.¹

Hastaların yaşı, zeka bölümü (IQ) ölçümlerini mümkün hâle getirir getirmez, hemen hemen tüm hastalarda bir dereceye kadar zeka geriliğigörülür.² Alfa mannosidoz hastaları, yaşamın ilk yirmi yılında bilişsel fonksiyonda hızlı düşüş gösterir.³

8 hastada (semptomların başlangıç yaşı 6 ay-3 yaş) gerçekleştirilen mannosidozun klinik seyrine ilişkin bir çalışmada, ilk semptom genellikle konuşma veya motor veya zihinsel fonksiyonların gelişiminde gecikme olmuştur ve bu semptomlara sıklıkla yinelenen enfeksiyonlar eşlik etmiştir.⁴

Konuşma bozukluklarıyla> ilgili olarak bazı hastalar dilsizdir, diğerleri tek heceli veya iki heceli konuşur ve diğerleri yaşına uygun olmasa da açık bir konuşma yapar.⁵
2015 yılında yapılan bir çalışmada yazarlar, alfa mannosidozlu hastalarda zihinsel engelliliğin tutarlı bir bulgu olduğunu ancak geniş çeşitlilik gösterdiğini buldu: 6-35 yaşları arasındaki 35 hastadan oluşan bir kohortta IQ 30-81 aralığındaydı.⁶

Ayrıca, alfa mannosidoz, hastaların %25’ini etkileyen psikiyatrik semptom riskinde artış> ile ilişkilidir: İlk başlangıç genellikle geç puberte ile erken adolesanlık arasındadır.⁵ Epizodlar çoğunlukla sınırlı sürelidir, 3-12 hafta sürer ve tekrarlayabilir. Semptomlar genellikle şunlardır:</⁵

• kafa karışıklığı;
• halüsinasyonlar;
• anksiyete;
• depresyon.

Alfa mannosidoz, hastaların çeşitli bakteriyel, mikobakteriyel ve viral enfeksiyonlara eğilimli olduğuşiddetli bir bağışıklık yetmezliği ile karakterize edilir¹
Alfa mannosidozda plazmada artan oligosakkarit seviyeleri vardır. Beş ve altı mannoz kalıntısı olan oligomannozitler, T, B ve NK hücrelerini aktive edebilen ve IL-2’ye bağlı tepkileri bozan interlökin-2 (IL-2) reseptörlerine bağlanır. Bu nedenle, bu reseptörün blokajının, mannosidozda görülen bağışıklık yetmezliğine neden olan mekanizma olduğu tahmin edilebilir.²

Alfa mannosidoz hastalarında fagositozun azaldığına ve lökosit kemotaksisinin bozulduğuna dair kanıtlar da bulunmuştur.²

Kemik anormallikleri alfa mannosidozun en yaygın belirtilerinden biridir.^1,2

Alfa mannosidoz hastalarında, kemik hastalığı asemptomatik osteopeniden fokal litik veya sklerotik lezyonlara ve osteonekroza kadar. Hafif ila orta derecede çoklu dizostozun klinik veya radyografik kanıtı, alfa mannosidoz teşhisi konan kişilerin %90’ında görülür.³

Geleneksel röntgenler (x ışınları) kalınlaşmış kalvari; omur gövdelerinin oval konfigürasyonu, düzleşmesi ve kanca şeklindeki deformitesi; ilianın alt kısımlarının hipoplazisi ve ellerin kısa tübüler kemiklerinin hafif genişlemesini ortaya çıkarabilir. Çarpık bacak yaygındır ve yürüyüş bozukluğuna neden olur.³

En sık görülen anormallikler skolyoz ve sternumun deformasyonudur.⁴ Zamanla, yaşamlarının ikinci dekadından dördüncü dekadına kadar hastalarda yıkıcı poliartropati, özellikle koksartroz gelişebilir, ayrıca genellikle ortopedik düzeltmelere ihtiyaç duyulacak kadar ciddi olan gonartroz gelişebilir. Charcot dirseği ve bilateral kalça ve dirsek avasküler nekrozu ile birlikte patellar bilateral çıkık ve şiddetli sinovyal hipertrofi de tanımlanmıştır.⁴

Çok merkezli, çok uluslu bir prospektif çalışmada, kas-iskelet bölgesinde bu hastalığa ait makrosefali, kontraktürler, skolyoz, genua valga, kalça displazisi ve ayak deformiteleri gibi tipik anormal bulgular görüldü. Daha genç yaş grubunda (18 yaşından küçük hastalar), hastaların %62’sinde bu vücut bölgesinde anormal bulgular vardı. Yaşlı hastalarda kas-iskelet sisteminin patolojik belirti ve semptomları genç yaş grubuna göre daha da yüksek oranda gözlendi: Bu popülasyonda hastaların %92’sinde başlangıçta bu vücut bölgesi için anormal bulgular vardı. İki yıl sonra yetişkin hastaların %94’ünde anormal bulgular vardı.²